Многие из этих соединений стали клиническими агентами для лечения заболеваний, и некоторые из них используются даже сегодня. Их привлекательность привлекла внимание синтетических органических химиков второй половины двадцатого века и привела к крупным достижениям в области полного синтеза. Человеческие гормоны, такие как стероиды и эйкозаноиды, играли аналогичную роль с теми природными продуктами, полученными из растений и микробов, в сложных и вдохновляющих молодых практиках, поступающих на поле.

Одним из таких практикующих был американский химик Элиас Дж. Кори, чьи легендарные вклады в решающей степени помогли сформировать органический синтез во второй половине двадцатого века. Его достижения включали введение теории ретросинтетического анализа, разработку нескольких новых синтетических методов, реагентов и катализаторов и общий синтез многочисленных биологически активных веществ, встречающихся в природе, в том числе несколько членов простагландинов, лейкотриеновых и макролидных классов, гинкголид В, майтансин и эктеинасидин.

Последняя часть двадцатого века стала свидетелем впечатляющих успехов в области новой синтетической методологии, которая продвинула искусство органического синтеза к более высоким уровням элегантности, практичности и эффективности. Эти новые методы способствовали поиску исследований, разработке продуктов и производству фармацевтических препаратов и других тонких химических веществ, которые приносили пользу обществу. Бартона и Норвежский химик Одд Хассель для конформационного анализа сыграл важную роль в формировании нашего понимания молекулярной структуры, которая способствовала химической реактивности и селективности.

Открытия Бартона простираются далеко за рамки стереохимии и в другие области органического синтеза, такие как реакции биомиметического окислительного сочетания и радикальная химия. Его новаторские исследования в этой области включали методы дезоксигенации и оксигенации, которые оказались весьма полезными и вдохновляющими синтетических органических химиков его и последующих поколений.

Американский химик Гилберт Сторк и Альберт Эшенмосер сделали новаторский вклад в органический синтез теоретического и практического значения. Джонсоном, который добился первого биомиметического тотального синтеза прогестерона в аисте, сделал еще несколько других вкладов в органический синтез, включая стереоконтроль, каскадные радикальные реакции и полный синтез. Влияние органического синтеза на науку и технику не останавливается на биологии и медицине. Он охватывает многие другие научные и технологические начинания и облегчает их совершенствование, охват и охват.

Среди наиболее заметных областей, которые чрезвычайно выиграли от применения органического синтеза, относятся к молекулярному распознаванию и супрамолекулярной химии, материаловедению и нанотехнологиям и химической биологии. Действительно, вселенная соединений, синтезированных органическим синтезом, естественным и сконструированным, очень велика и может быть почти бесконечной.

Выбор целевой молекулы из множества природных продуктов для полного синтеза специалистом в данной области зависит от новизны ее молекулярной структуры, биологической активности и естественного дефицита, среди других критериев. Таким образом, некоторые синтетические химики могут захотеть использовать структуру молекулы в качестве возможности обнаружить и развить новые реакции на неудовлетворенные потребности в органическом синтезе, чтобы построить свои необычные или чувствительные структурные мотивы.

Другие могут быть заинтересованы в исследовании и разработке дефицитного биологически активного натурального продукта или его вариации в качестве биологического инструмента или фармацевтического лекарственного препарата для развития в качестве клинического агента для применения против болезни. И все же другие, возможно, пожелают провести полную кампанию по синтезу для интеллектуального вызова и явного волнения, которое оно предоставляет. К этим причинам необходимо добавить образование и обучение молодых учеников и навыки решения проблем, которые они приобретают во время таких усилий, а также ценность фундаментальных открытий, которые часто делаются, будь то логические рассуждения или случайность.

Эффекты в общем синтезе могут быть более или менее сложными в зависимости от сложности целевой структуры молекулы. Простые и химически стабильные молекулы приводят к синтезу более легко, чем те, которые обладают сложной и лабильной архитектурой. Однако сложность не всегда приравнивается к размеру, когда речь заходит о молекулах и их конструкции. Таким образом, меньшая молекула с необычными связями атомов и структурными мотивами всегда более сложна для синтетических органических химиков, чем та, которая обладает большей, но повторяющейся структурой, такой как полимер, полипептид или полинуклеотид.

Чем сложнее общий синтез, тем больше шансов, что он должен предоставить возможности для поиска и разработки новых синтетических стратегий и технологий. И чем выше значение биологии и медицины молекулы-мишени, тем богаче урожай выгоды и выгоды от этого усилия, вероятно, будет. Такие кампании часто превращаются в интересные исследования химической биологии и программы открытия лекарств путем молекулярного проектирования и синтеза аналогов природного продукта. Отобранные целевые молекулы, показанные на рисунке, являются лишь некоторыми из тех, которые были завершены в наших лабораториях на протяжении многих лет.

Полный синтез калихеамицина

Особенно поразительными были 10-членные энедииновые, олигосахаридные и трисульфидные структурные мотивы молекулы калихеамицина, все три из которых участвуют в его способе действия, который приводит к летальным двухцепочечным срезам генетического материала. Этот механизм можно сравнить с механизмом управляемой ракеты, в которой энедийн-фрагмент действует как взрывчатая полезная нагрузка, олигосахаридный домен в качестве системы доставки и трисульфидный блок в качестве запускающего устройства.

В самом деле, мы с самого начала понятия не имели, можем ли мы когда-либо добраться до места назначения, поскольку стоящие перед нами проблемы были огромными и непредсказуемыми из-за демонической сложности молекулы и ее потенциальной химической нестабильности. Самое главное, мы приехали туда гораздо более мудрее и вполне довольны щедростью открытий и изобретений, которые мы собрали в пути. Эти награды пришли в виде новых синтетических методов и стратегий, разработанных аналогов калихеамицина, которые проявляют сходные биологические свойства, несмотря на их более простые структуры, и окончательное подтверждение первоначально назначенной структуры натурального продукта.

Эти два домена затем связывали посредством реакции гликозидирования, чтобы получить весь каркас молекулы в требуемые атомные пространственные устройства. Этот продвинутый промежуточный продукт затем трансформировали в синтетический калихеамицин, идентичный во всех отношениях натуральному веществу. Сообщалось о втором синтезе калихеамицина группой Данишефского. Общее стремление к синтезу калихеамицина оказалось восхитительно богатым фундаментальными и прикладными знаниями. В общем, наши синтетические исследования с калихеамицином создали основы, которые формировали область эндеиина антиопухолевых антибиотиков.

Это поле по-прежнему представляет большой интерес для ученых и клиницистов, с новыми энедиями, естественными и разработанными, выходящими из природы и лаборатории. Одним из наиболее перспективных новых путей от природы является недиаламицин, редкий эндеминовый противоопухолевый антибиотик, недавно выделенный из морского существа. Такие конъюгаты антител-антитела недавно были восприняты как потенциальные «магические пули» для целенаправленной химиотерапии рака. Легендарные раковые лечебные свойства Таксола соответствуют интриге его открытия и развития как противоракового препарата во второй половине ХХ века.

Таксол в настоящее время является одним из наиболее эффективных и широко используемых противораковых препаратов для различных видов рака, вводимых пациентам самостоятельно или в сочетании с другими препаратами. Действительно, многочисленные группы во всем мире начали свой общий синтез в то время, а другие по-прежнему заинтригованы по сей день своей структурой в качестве синтетической цели.

Стратегия, разработанная для синтеза Таксола, основывалась на принципе конвергенции, а это означало, что необходимо было определить, построить и связать несколько ключевых строительных блоков последовательно, и полученные промежуточные продукты, выращенные и разработанные в направлении конечной молекулы-мишени. Таким образом, два циклоприсоединения использовались для преобразования исходных материалов 18 и 19 и 23 и 24 в системы циклогексена 21 и 26 через переходные состояния 20 и 25 соответственно.